乙型肝炎与乙型肝炎疫苗预防

王清图

　　乙肝病毒与感染

　　乙肝病毒是一种包裹的、双链DNA病毒，是已知感染人类最小的DNA病毒。对未免疫人群有很强的感染性。急性感染的潜伏期是45－160天，平均潜伏期90天。主要的储存库是慢性感染的人。没有已知的动物宿主和没有明确的证据昆虫是HBV传播媒介。急性HBV感染可能是有症状或者是无症状的，急性期伴随着清除感染或是成为慢性化，无症状性感染能导致肝硬化、肝衰竭、HCC和死亡。在感染的时间上发生慢性携带者状态的危险与年龄反相关。婴儿感染的慢性携带危险高达90％。台湾预期感染研究证明婴儿期或者幼童时期有持续HBV感染者25％的人最后死于HCC或肝硬化。青少年和年轻人发生的持续感染死亡率则下降到15％。

　　流行病学

　　HBV感染发生遍及全球，主要流行在非洲、东欧、中东、中亚、中国、东南亚、太平洋群岛、南美洲亚马逊河盆地。在这些地区，大多数人在婴儿或幼儿时被感染，成年人群检测以前感染阳性者高达70％。这些人群中8－15％有慢性HBV感染。以前HBV感染者预计超过20亿人，慢性病毒携带者超过3.5亿，估计每年有1百万人死于肝硬化和HCC。已经有100多个国家开展了抗HBV的普遍免疫计划，引人注目地减少了慢性HBV感染和HCC的发生率，因此认为乙肝疫苗是首选的抗癌疫苗。

　　在美国，血液和血制品用血清学试验检测HBV、HCV、HIV和人类T细胞亲淋巴病毒的筛查已经明显减少了这些病毒经输血传播。改良针头和其他尖锐物体的处置，以及减少不小心针刺危险的新装置设计已经减少了医疗设置的暴露。此外，成功地疫苗接种努力已使疫苗接种和出生前筛查增多，美国过去十年间急性 HBV感染的报告连续减少。2002年报告上年度的急性HBV感染发生数为8064例，但男性与女性比例持续增高（1.7：1）^【1】。

　　传染源与传播

　　HBV感染因经皮或者经粘膜暴露于被感染者的血液或体液引起。被感染者传播该病毒不需要有症状，血液中包含最高浓度的病毒，常见的暴露源包括性接触、污染针头、污染的血液或者血制品和围产期暴露于被感染的母亲。大约三分之一的暴露源尚不清楚。长期暴露于家庭环境的病例中证明无性接触传播。虽然机制尚未阐明，已发现HBV能在婴儿、儿童和与被感染家庭成员生活在一起的小学生之间水平传播，粪－口途径不传播HBV。年轻成人 (18～39岁)HBV感染危险性增高，这可能与多个性伴侣（人一生中有4个或者以上）的可能性增大、滥用药物注射、和其他高危行为在这一年龄组比其他组要高有关系^［2］。

　　在HBV流行国家，大多数感染起因于围产期母亲对儿童的垂直传播或者幼童时期的感染。没有通过母奶传播病毒的证据^［3］。在发病率低的国家，传播的主要途径起因于多次性接触或者注射药物滥用。来自流行本病国家的慢性感染难民也是可能感染的起源。预防HBV感染有效地策略包括避免高危行为、防止暴露于血液和体液、晚期妊娠妇女筛查是否存在HBV、HBva主动免疫和暴露前或后HBIG被动免疫。暴露发生前完成完全HBva系列接种，达到最佳保护。

　　乙型肝炎疫苗

　　美国1981年开始应用乙肝疫苗，现在多种成分（Recombivax HB and Comvax, Merck; Engerix-B, Pediatrix, Twinrix, GlaxoSmithKline)的疫苗在美国获准应用，用酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)和重组技术产生HBsAg蛋白都能生产疫苗。1991年免疫实践咨询委员会(ACIP)推荐了消除HBV传播的综合策略，包括婴儿普遍接种疫苗，1995年增加了青少年常规免疫接种，1999年该策略进一步修改为包括直到18岁年龄的所有人免疫。这减少了美国每年急性HBV感染的发病率（从1990年8.5／10万人到2002年2.8／10万人，下降67％）。根据基础资料提示婴儿、儿童和青少年免疫规划的结果是急性（和由此成慢性）HBV感染负担减小^［4］，WHO推荐各国给婴儿和青少年提供普遍HBV免疫规划^［5］。到2003年，192个WHO成员国中79％接受了普遍儿童免疫抗HBV的策略。我国台湾地区引入和广泛应用HB疫苗后新生儿HBV感染以及后续并发症的发病率明显减少^［6］。

　　疫苗管理

　　目前所有批准的HB疫苗都是肌肉注射，在大腿（初生婴儿和婴儿）或者三角肌（儿童、青少年和成人）部位。针头长度应穿透到深部肌肉，大多数人标准为12.7-cm (5/8-in.)针头不足以穿透三角肌脂肪垫，结果疫苗在肌肉沉积^［7］。需要的针头长度根据体重增加而增加。一些研究者对不发生反应的患者（例如，三针疫苗接种后抗－HBs水平低于10 mIU／ml）提倡用分次、小剂量给与皮内注射免疫。这种选择不予推荐，因为结果可能是免疫原性较低，而且这种疫苗用法未获得批准。普遍推荐的疫苗用法是三针免疫，第一针注射之后一个月用第二针，六个月后用第三针。

　　疫苗免疫原性

　　疫苗的抗体应答能力随着年龄增大而减退。与未成年人比较，超过30岁的患者对HBV疫苗无反应的危险增加^［8］。因此，儿童或青少年期间免疫可以提供最好的保护可能性和提供终身免疫。

　　完成系列疫苗接种后，95％的健康成人和95％的婴儿、儿童和青少年有保护性血清抗－HBs抗体浓度^［9］。具有免疫活性的人中至少抗体水平在10 mIU/ml，疫苗的保护力几乎100％。

　　对疫苗缺乏反应

　　理想的是最后一针疫苗后1－3个月确定抗体反应（抗－HBs水平），缺乏反应的危险因素（包括年龄大于30岁，肥胖，或者免疫缺陷）或者暴露于血液或体液高危环境的人会对疫苗缺乏反应。可惜大多数人常常是完成疫苗接种系列后数年检测抗体反应，此时无反应（适合的疫苗系列后抗体水平低于10 mIU/ml）必须区别是否抗体水平“减弱”（最初有保护性而随时间变化测不到）。给与单剂量疫苗4－12周后跟随测定抗－HBs反应，能区分无反应（表示缺乏抗病毒保护）与抗体水平减弱（会发生回忆应答反应，抗体水平至少10 mIU/ml）。加强剂量后仍然血清阴性的人，给予第二系列，包括两个附加剂量的疫苗（例如，三针的总量），会使50％～60％的授者出现血清转化。存在这些无反应危险因素时应用40μg剂量，对不发生免疫反应的临床算法已有公开资料^［10］。

　　若干真正高危授试者的疫苗接种研究显示，少数人（1－9％）最初疫苗接种后有保护性抗体水平，这种反应随着时间的过去而消失，HBV感染的标志物（尤其抗－HBc）发生。一般说来，这种感染是无症状的，常规血液检测时发现抗－HBc。这些人中也发现慢性感染的稀有病例，一般没有免疫活性。

　　安全性

　　目前应用的疫苗和以前使用的血源疫苗证明是安全的。人们关注的可能致病危险（包括疫苗诱导的自身免疫病、糖尿病、慢性疲劳综合征、脱髓鞘疾病、视神经炎、和其他综合征^{［11，12］}）尚无科学资料支持。多重研究未发现脱髓鞘疾病与HBva相关的发病、复发、或恶化的证据。疫苗中硫柳汞和铝也没有证明其会致病的资料^［13］。

　　乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）

　　HBIG用于围产期暴露于HBV的人（例如HbsAg阳性母亲所生的婴儿）、经皮或经粘膜接触HbsAg阳性血液或体液或与HbsAg阳性的人有性接触的人、或者年龄小于12个月的婴儿、暴露于已诊断的急性HB感染的携带者的人，防止HB感染。一般暴露后不久（围产期暴露出生后24小时内、针刺暴露7天内，性接触暴露12天内）给与一剂HBIG，伴随给与第一针HBva（跟随着在常规计划中增加疫苗剂量）。有报告这种方法的效果是85～95％防止新生儿感染，大约75％防止针刺或性暴露感染。

　　母亲筛查HB

　　为防止HBV垂直传播，妇女首次怀孕就诊期间应筛查HBsAg，如果血清阴性而且处在高危状态，晚期妊娠时再筛查。自从认识到妊娠的任何阶段给与HB疫苗是安全的以来，对未免疫的、有危险因子的未感染孕妇可以给予免疫。对HBsAg阳性母亲所生婴儿出生9～15月应当测定抗－HBs和HBsAg。虽然有作者推荐5年或者10年加强剂量一次，这些推荐缺乏支持的资料。但是，是否免疫以后保护性抗体的水平仍然存在三年以上或数十年仍不清楚。1990年至2002年HBV急性感染的发病率在20－39岁男性和40岁以上男性和女性实际上均有增加。这可能表明成人也需要国家HBV免疫计划。尤其令人担心的是鉴定出HBV“逃避株”的地区，目前所用疫苗诱导出来的免疫可能无保护性^［14］。虽然这些突变株的发生率尚不清楚，已有少数鉴定出来（这些人来自HBV流行地区或接受过抗病毒治疗），一般限制与病毒序列中，仅仅引起罕见病例HBV感染突破（尽管有抗－Hbs的保护水平）。迄今为止，没有证明通过免疫计划控制HBV的努力使这些病毒断裂，发展中的新疫苗的作用仍不清楚，所谓的混合质粒疫苗（包含pre-S1、 pre-S2和 S抗原）已在研究，10或20μg三针标准疫苗接种后无反应的人给与40μg没有发现优于S亚单位疫苗，两针包含pre-S2和S亚单位结合MF59佐剂的重组疫苗致使89％的血清保护率，显著高于批准的疫苗三针后的抗体水平^［15］。HBV DNA疫苗也在试验中，一项研究发现标准疫苗接种后不产生长期反应的人用这种疫苗引出抗体反应^［16］。

　　对孕妇来说，应当检测HBsAg，减少垂直传播的危险。如果结果阳性，新生儿出生时应给与HBIG和接种疫苗，还应当调查是否婴儿的父亲（和个别母亲的其他性伴侣）可能成为传染源。如果母亲不存在高危险，应当在晚期妊娠再次检测。如果有工作相关性暴露的可能性，即使她不抽血，我们也应当推荐免疫。

　　参考文献

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