乙肝疫苗接种是排除和根除乙型肝炎的关键措施
潍坊市妇幼保健院 王清图
摘要：乙型肝炎病毒感染是一个全球健康问题，全世界大约36亿人感染过该病毒。这些人会继续传播病毒给其他人，他们自身也会处于慢性肝病和肝细胞癌危险之中。目前这种感染可以用抗病毒药物或者干扰素治疗而中断发病和传播途径。然而，最有效地方法是用安全有效地疫苗免疫所有易感人群，尤其年幼儿童。疫苗接种、有效地治疗和中断传播的联合措施使得排除感染，最终可能导致根除病毒。由于乙肝疫苗在控制乙型肝炎中起了关键作用，本文主要讨论这种疫苗的性质，它在暴露前和暴露后处置中的效力，疫苗接种后保护持续时间和需要加强剂量等问题。儿童大量的乙肝病毒疫苗接种减少了病毒携带者、急性和慢性感染性疾病，包括肝细胞癌。也讨论了全世界排除和最终根除乙型肝炎的趋向，需要解决扩展大量乙肝疫苗接种的挑战。
关键词：乙肝病毒 乙肝病毒疫苗 普遍乙型肝炎接种 消除乙型肝炎 根除乙型肝炎
1.引言
乙型肝炎病毒（HBV）感染是最常见和最重要的人类病毒感染之一。这种感染能造成急性和慢性肝病，从暴发性肝炎到肝硬化，甚至肝细胞癌(HCC)。全世界大约有36亿人慢性感染过HBV，每年有1百万人死于这种感染。因此，控制HBV感染非常重要。抵抗感染的策略包括中断传播途径、与免疫防疫治疗易感人群一样治疗慢性感染病人[1]。
自从发现HBV以来，人们已为抵抗HBV感染奋斗了50年，疫苗研制完成与抗病毒疗法的进展已经展示排除和根除HBV感染光明的前景。虽然当前用pegylated干扰素或者核苷类似物抗病毒治疗慢性乙肝是有效的，但不容易清除慢性HBV携带者，这些患者常表现为持续HbsAg，对有效的治疗反应良好 [2]。另一方面，从很早开始，HB疫苗已经证明能有效地预防HBV感染。婴儿抗HB疫苗接种，尤其HBV携带者母亲所生婴儿对控制HBV播散是更有效的方法。因此，普通婴儿疫苗接种对于排除和其后根除HB将是关键措施。排除和根除HB需要全世界长期持续疫苗接种中断传播途径、治疗慢性HBV携带者，以致完全停止HBV感染。
2. 乙型肝炎疫苗（HBva）
1982年来自法国和美国的两种乙肝疫苗获得许可用于临床，它们是从慢性HBsAg携带者血浆制成的包含22-nm HBsAg颗粒的亚组分疫苗，其制备过程经历了强力灭活步骤和高度纯化，附加铝氢氧化物作为佐剂，该疫苗用硫汞撒保护。已应用的第一代血源疫苗达数百万剂量，有良好的效力和安全记录。然而，人类血液制品的安全担忧一直存在，尤其早在二十世纪八十年代发现HIV以后[3]。其间，重组DNA技术已发展到在酵母菌（酿酒酵母）中生产出理想的HBsAg，然后酵母源HBsAg用作接种疫苗，也表现良好效果和安全性。现在已普遍替代血源疫苗。通过插入包含HBsAg基因的质粒进哺乳动物细胞也能产生重组DNA疫苗。虽然当前的疫苗很有效，对慢性HBV感染保护率达到94％－98％至少已经20年[4]，但绝非完美无缺。实际上仍有一些人群无应答，如中年以上的人、吸烟者、肥胖的人，还有慢性肝肾疾病的人。这又促使用重组DNA技术制造混合HBV DNA序列编码pre-S1和pre-S2蛋白进入带菌体发展了更具免疫原性的HBva[5,6]。另外，改进佐剂生产的免疫原性更高的疫苗也在试验中 [7]。为了减少婴儿常规免疫必须的注射次数，已生产了包含HBsAg的联合疫苗。这些联合疫苗的成分包括白喉、破伤风类毒素和无细胞百日咳或全细胞百日咳，B型流感嗜血杆菌，灭活脊髓灰质炎病毒和甲肝病毒。任何联合疫苗应当证明比单一疫苗具有足够的效力。目前已经成功地研制出五价和六价联合疫苗。联合疫苗不仅减少了注射次数，而且也增加了疫苗接种的覆盖率[8]。
疫苗应当保存在2－8℃，不能冰冻。相对耐热，室温下或甚至在热带温度下疫苗存放长达一个月，热稳定性很有助于无冷藏条件的地区疫苗传递。
3.疫苗接种的作用
HBva疫苗接种在暴露前和暴露后预防中都是高效的。抗－HBs是中和抗体，血清水平10 mIU/mL即有保护性。
3.1.暴露前处置
暴露前预防最广泛的研究人群是同性恋者和卫生保健工作者，随机、双盲、安慰剂对照临床研究已经证明男性同性恋者保护率80－88％[9]。卫生保健工作者HBva显示是有效的，尤其是高危卫生保健工作者，如肾透析工作人员。晚期肾病血液透析(ESRD)的病人也得到疫苗的保护[10]，但不是所有研究证明ESRD患者从HB疫苗接种中获益。部分原因可能是这些病人对疫苗的免疫反应低，这类人群缺乏反应归因于营养不良、尿毒症和普遍的免疫抑制状态。病人血清肌酸酐4 mg/dL表明HBva接种后有效反应低下(86% vs. 37%) [11]。肾小球滤过率<10 mL/min、>60岁和糖尿病可能免疫后血清转化较低[12]。有效地血液透析可以改善对HBva的反应。持续血液透析的患者重叠HCV感染可能减低疫苗的效力。对HBva缺乏反应可以通过增加剂量或注射次数等强化疫苗接种计划补救。从肌肉注射到皮内注射的变更疫苗给与途径也主张能改善免疫原性和可以获得价值效益[13]。但是，其他研究没有得出同样的结论。虽然HBva的剂量可能减少，皮下或者肌肉注射的结果几乎是一样的。因为不同研究皮内注射的剂量和数量有所不同，由接种诱导抗－HBs有多长仍不清楚，不能得出有力的结论。感染HIV的患者HBva接种后的反应不是最理想的，无论血源疫苗或者重组疫苗。根据总共447份研究资料，相应500/mm3CD4+ T细胞和HIV负荷低于1000 copies/mL能确保对HBva的免疫反应[14]。然而，CD4+ T细胞计数和HIV负荷不理想时不应拒绝疫苗接种，其他类型的免疫抑制所采用的强化计划也能应用，而且也能管理疫苗接种后的监视。高效抗逆转录病毒疗法(HAART)治疗AIDS患者对HBva的反应在成人和儿童都可以恢复。
慢性肝病患者对HBva接种也处于不佳反应状态。除了年龄和遗传倾向外，肝病的严重度和潜在的病因学也起了关键的作用。例如，长期酗酒的人对HBva反应不佳，尤其当肝病处于临床症状期时。在非乙肝慢性肝病接受肝移植的患者中，HBva接种后抗－HBs血清转化率是较低的。HBV相关肝硬化肝移植者对HBva的反应尤其低，甚至在强化三疗程接种[15]或者强化两疗程包含pre-S1, pre-S2 和 S蛋白重组疫苗[16]后，仅少数患者有足够的抗－HBs水平。
肝移植后HB主动免疫，如果移植接受者有反应，能防止HBIG撤除后HBV再发生。在一研究中,所有60例患者先前都接受了国家婴儿HBva接种计划［17］，结果提示移植前加强HBV疫苗很可能更有效地预防移植后重新发生或者再发生HBV感染。肾移植受者对HBva的反应也较低，增加剂量或者皮内途径注射接种也试图改善免疫原性并取得某些成功。因为晚期肾病（ESRD）患者的年龄与对HBva的免疫反应有相关性［18］，如果肾移植前给与疫苗免疫原性更高，ESRD患者应当尽早HBva接种。
对HBva无反应可以通过不同的疫苗给与途径、增加剂量和接种次数得到改。佐剂也能改善反应性。另外的方法是用生物学活化分子像粒细胞巨噬细胞集落刺激因子作为佐剂。荟萃分析显示在对疫苗的抗体早期反应率和实现早期血清转化方面有显著的效果［19］。其他途径包括HB DNA疫苗和质粒DNA编码HbsAg［20］或者给与HBsAg加血液树突状细胞［21］，HBva无反应者初步显示某些希望的结果。需要更多的研究来证实这些发现。
3.2. 暴露后处置
暴露后预防研究最彻底的人群是出生于HBeAg阳性 HBsAg携带者母亲的婴儿。暴露于HBV与HBva接种诱导主动产生抗－HBs之间有一窗口期，这些新生儿出生24小时内可以给与HBIG，其保护抗慢性HBV感染的效率是>90%。如果跳跃了HBIG，其效果稍有降低，但仍能>83% [22]。这些发现形成了许多国家对孕妇不筛查HBsAg和HbeAg,而单独给予疫苗接种。另一重要问题是分娩后24小时内应及时给与出生剂量的疫苗，因为这种初始剂量延迟已显示会导致出生于HBsAg携带者母亲的婴儿增加感染的危险[23]。
虽然HBeAg是表示传染性的良好指标,可以帮助判断HBsAg携带者母亲所生新生儿是否给与或者跳过HBIG，尽管HBva接种，大约3％出生于HBeAg阴性HBsAg携带者母亲所生婴儿仍会成为持续性感染，表明用HBsAg携带者HBeAg定义传染性并不完善。实际上，HBsAg携带者母亲血清测定HBV DNA水平已经用于免疫预防后围产期母婴传播的预测。然而，这些研究结果被婴儿HB免疫预防所混淆，产妇血清HBV DNA和HBeAg预测传染性的作用是比较困难的。
在1972－1980年773例台湾HBsAg阳性母亲及其她们的新生儿的队列研究中证明与HBeAg比较，母情血清中HBV DNA水平是预测婴儿持续HBV感染的一项有力的独立因子［24］。在22例HBeAg阳性HBsAg携带者母亲未测出血清HBV DNA研究中，仅1例（4.5％）婴儿成为HBsAg携带者，相反，82例HBV DNA阳性母亲的婴儿有53例（64.6％）成为携带者。在107例HBeAg阴性母亲中，99例HBV DNA阴性和8例HBV DNA阳性母亲的婴儿持续HBV感染分别是5 (5.1%)例 和 3 (37.5%)例,该研究也显示了母亲病毒负荷与她们的婴儿持续感染HBV可能性之间有线性关系。因此，确定是否HBIG应当用于HBsAg携带者母亲的新生儿，血清HBV DNA而不是HBeAg看来更合理，但需要进一步研究。
由于母体HBV负荷是造成HBV感染新生儿最临界因素，甚至主动免疫预防后也是如此，类似于HIV感染情境，通过抗病毒治疗降低母体病毒负荷可以减少围产期HBV感染。在一项初步研究中［25］，8例高病毒血症HBsAg携带者母亲（血清HBV DNA 1 .2×109 geq/ml）从妊娠34周接受拉米夫丁(150 mg/ d)，1／8(12.5%)例免疫婴儿成为慢性感染者。在未治疗的对照组中有7／25（28％）例儿童发生慢性感染。该研究是否对近期妊娠HBsAg携带者妇女附加抗HBV的抗病毒药物将会额外减少围产期HBV感染是有限的，需要更多的随机对照实验。再者成本问题也需要仔细考虑。早产儿HBVva的抗体反应减少，尤其低出生体重儿(<1800 gm)或过早胎龄者(<34周)。推荐HBsAg阴性母亲所生体重<2000 gm婴儿延迟疫苗首剂注射直到体重达到2000 gm，或者直到出生1个月前 [26]。
3.3. 保护的持续时间和需要的加强剂量
疫苗诱导的抗－HBs在第一年迅速衰减，然后逐渐减低。随着时间的消逝，抗－HBs常常变得测不出来。然而，不管抗－HBs如何减退,疫苗诱导免疫记忆至少维持12年［27］。虽然疫苗强化后测定体液和细胞免疫学参数，与以前给与婴儿HBva15－18岁对比，发现完全疫苗接种的许多青少年似乎失去免疫记忆，是否这些所见代表对HBV感染的易感性仍需观察。实际上，在台湾至少20岁不需要强化疫苗接种，因为20多年前疫苗接种的青少年持续监视未发现任何急性HB或者慢性HBV感染的增多。即使疫苗所致免疫在儿童早期消失，当成人期未接种疫苗时仍减少HBV感染，成为HBsAg携带者的危险是很低的。全球普遍婴儿免疫将干预任何年龄的人群的HBV感染，即使HBV感染时也会使全球慢性HBsAg携带者变得更少。这将是根除HBV感染的重要步骤。慢性HBV感染后易于控制，年轻成人防止急性HB的需要会浮出水面。因此，应当继续延长幼童时期接受免疫的疫苗接种者的随访和监视。仅当同层次人群有临床急性HB时再考虑加强剂量疫苗接种。到目前为止，在HB流行地区婴儿期接受免疫的疫苗接种者很少发生HBV感染突破，大概每年0.008%～ 0.19% [28]。在这些感染突破的稀有病例中，表现为亚临床者多，很少成为慢性。
4. HB大量疫苗接种
在HBva临床应用以后，发现它的靶向作用是HBV感染的危险人群，例如同性恋者、性工作者、药物滥用者或者不乖的青少年。另一方面，新生儿抗HBV的普遍疫苗接种发现越早约划算。乙肝疫苗进入婴儿扩展免疫计划（EPI）显示是实用和可行的。2007年，依照WHO要求，193个成员国中89％开始了HBva接种计划。全球完成三针HBva的覆盖范围从美洲地区89％到东南亚地区28％，平均65％。
由于是否形成慢性HBsAg携带与发生HBV感染时的年龄有相关性，年龄越小成为慢性者越高，由HBV感染也造成非常沉重的疾病负担。简单说来，孕妇需要先筛查HBsAg，然后，阳性者检测HBeAg，如果孕妇HBeAg阳性，她们的新生婴儿出生后立即接受HBIG，随后在出生后的第一周开始接种HBva。超过90％的婴儿是出生后第一或者第二天接种第一针疫苗。那些HBeAg阴性的携带者母亲所生婴儿仅接受HBva，与无携带者母亲的婴儿一样。世界上新生儿普遍HBva接种有四种不同的策略。最简单的一种是不管母亲HBV状态如何，所有新生儿都接受疫苗注射，因为不需要孕妇筛查，婴儿不接受HBIG，这种策略花费最低。然而，效果可能受到质疑。最昂贵也是最有效的策略是所有新生儿都接受HBva，孕妇筛查HBVM，母亲不管HBeAg如何，只要HBsAg阳性者新生儿另外加上HBIG。每个国家选择各自的策略取决于考虑到本国的流行病学、疾病负担、公共卫生系统的准备和经济条件。任何实现HBva接种的方法都会有助于控制HB。
4.1. 降低慢性HBsAg携带状态
婴儿实现普遍HBva接种后，血清流行病学研究很快显示儿童慢性HBsAg携带者率稳定、显著地降低。一旦儿童早期应用了HBva，始终有明显的防治慢性HBV感染保护效果。在少数地区疫苗接种后甚至HBsAg携带率达到零点，于是在这些人群中消除或者根除HBV。
4.2. 急性HBV感染相关疾病降低
婴儿普遍接种HBva后，婴儿暴发性肝炎的死亡率显著降低。有研究报告婴儿暴发性肝炎下降70％（从接种前5.36/105降至接种后1.71/105）［29］。而且，年长儿童暴发性乙型肝炎几乎为零。意大利HBV中发地区婴儿和青少年1991年开始普遍接种，除了慢性HBV感染减少外，急性HB发病率减少了50倍，从接种前1/105降到接种后0.02/105［30］。虽然如此，仍发现有通过慢性HBsAg携带者的家庭接触、药物滥用注射、医源性操作感染HBV，仍需要阻断根除残余HBV感染。
4.3.慢性HBV感染相关疾病降低
南非HBva接种后，住院研究明确证明HBV相关膜性肾病发生率急剧下降。我国的住院研究也显示国家HBva接种计划后乙肝相关性肾炎发生率稳定地下降［31］。
4.4.肝细胞癌减少
在慢性HBV感染的流行地区，HCC总是流行并且常发生在中年以后。如果看到HBva对发生HCC的影响，疫苗接种后将会有4－5十年的等待。在HBV流行地区，儿童HCC偶有发生，几乎总是与慢性HBV感染相关，是由他们的母亲患病而传播的。为了调查新生儿普遍HBva接种对发生HCC的影响，有作者研究了6～9岁儿童HCC发生率。普遍疫苗接种之前出生婴儿的队列研究HCC发生率0.52/105，计划免疫后出生婴儿为0.13/105，两者比较下降4倍［32］。研究扩展到14岁儿童，HCC再一次明显下降。然而，是否HCC减少与HBva接种有关不能确定，因为未接种的成年人群也看到下降。
5. 安全性与副作用
迄今为止，已经应用超过十亿剂量的血源或者重组DNA疫苗，HBva的安全记录是优良的。已有报道的不良反应包括1－6％接受疫苗者轻度发热，3－30％注射点疼痛，是迟发的过敏反应（1.1／百万剂量）［33］。随访结果提出HBva之后的副作用，即，慢性疲劳综合征、多发性硬化、婴儿猝死综合征、风湿性关节炎、白血病、macrophagic myofasciitis、I型糖尿病、脉管炎、免疫性血小板减少性紫癜、视网膜中央静脉闭塞、苔癣样的、扁平苔癣、皮肤狼疮、格-巴二氏综合征、横贯性脊髓炎、视神经炎、波动性听力损失、脱发、等等,这些都是罕见的，也发生在未接种HBva者。这些疾病与疫苗接种的因果关系不能确定。类似的情形也发生在所谓疫苗防腐所含乙基汞－硫柳汞造成的副作用。事实上硫柳汞是安全与有效的防护剂。
6. 疫苗逃避株
在HB免疫的压力下，尤其当应用HBIG时，HBV可能选择决定子突变。最常见的是145位甘氨酸与精氨酸的改变。台湾地区HBsAg携带儿童突变的基线流行率是7.8%，在普遍大量疫苗接种的前15年HBsAg携带儿童保持在20％左右［34］。大量疫苗免疫计划中携带者疫苗逃避HBV突变株没有增加，没有病毒传播的证据，可能由于突变病毒弱化的原因。尽管大量HBva接种后表面基因突变率增加，儿童实际感染这种突变株的数量较少而且没有增加。所以，疫苗逃避株的存在似乎不是进行HB控制策略的威胁。
7.扩大HB疫苗接种需要解决的挑战
虽然自1982年以来HB疫苗以大量上市，超过十亿人已经接种了疫苗，仍然有许多人没有免疫。按照WHO的统计，到2006年，全世界40％的儿童尚没有接受三针乙肝疫苗免疫。
7.1. 改善公共卫生分娩系统的基础设施
在缺乏有效公共卫生分娩系统的地区，尚缺乏婴儿基础规则的免疫系统，更不必说HB免疫。这样的国家大多贫困、资源有限，不能创造和维护正常的公共卫生设施。受过良好培训、能完成免疫计划的公共卫生工作人员也不足甚至缺乏。因此，致关重要的是支持这些国家，以便能有可能进行疫苗接种，包括HB疫苗。
除了政府代表和WHO不断的努力外，也需要非政府组织的努力。他们中，疫苗与免疫世界联盟(GAVI)是最值得注意的。GAVI于2000年建立，是一个世界国际组织、慈善基础的联盟，私营部门包括疫苗企业代表、研究和公共卫生体系［35］。目标是通过扩大免疫范围和提高质量加强健康服务，为世界上最贫困国家提供帮助改善儿童健康。自2000年开始，乙肝疫苗已经包括在GAVI计划内。自那以后已有数百万儿童接受了该组织帮助的HB疫苗。2004年，GAVI选择支持的75个国家中52个覆盖率达到了37.9%。到2008年末，71个国家期待引进HB疫苗。
7.2. 大众宣传
应当对公众进行疫苗防治HB重要性和必要性的教育。由于出生后立即给与免疫接种的重要性，年轻人，特别是育龄妇女是定向受教育者。同时，医护人员的教育也很必要，因为医源性HBV感染是HBV传播的一种重要形式。尽管普遍抗HBV疫苗接种自1991年成功实现，HBsAg携带者的家庭接触、注射药物滥用、无防备的性行为和侵入性医疗操作仍然是明显的HBV传播途径[36]。
8. 根除HB的策略
图1. HBV感染的组成部分与根除感染的相关性
如图1所示，HBV感染有三种构成：传染源、易感宿主和已知的传播途径。由于人类不是唯一HBV储存者，综合防治最终使根除HBV是不容易的。首先，目前存在的HBV携带者可能得到了有效的治疗，病毒负荷可能减少到测不到的水平，已知的传染不足以猖獗地传播。然而，当前长期应用抗HBV的核苷酸类似物仍然提出病毒耐受的问题和长期治疗的费用仍很高。另一重要策略是中断传播途径，通过公共教育和医护人员的上述教育后可能取得效果，但改变高危人群的行为常很困难。最有效的策略是所有易感人群的HB疫苗免疫，尤其是儿童。
在当今全球化时代，国际旅行和移民频繁发生，从HBV高流行国家领养儿童不少见。HBV感染发生率低的国家应认真考虑他们的免疫政策，对高危人群普遍儿童HB疫苗免疫。儿童普遍HB疫苗接种不仅防止高流行地区的慢性HBV感染，而且也防止低流行地区的急性HBV感染。因此，应当推荐所有国家，不管是否HBV流行,普遍疫苗接种、抗病毒治疗和阻断传播过程的联合努力使消除HBV感染似乎是合理的，最终可能导致根除HBV。为了达到这个目的，所有的努力需要得到足够的援助，政府长久承诺，WHO或者非政府组织也必须参加。根除HBV的目标是合理的，但每种努力应当使它变为现实。
参考文献
1. Kao JH, Chen DS. Global control of hepatitis B virus infection.Lancet Infect Dis 2002;2:395–403.
2. Hoofnagle JH, Doo E, Liang TJ, Fleischer R, Lok ASF.Management of hepatitis B: Summary of a clinical research workshop. Hepatology 2007;45:1056–1075.
3. Barre-Sinoussi F, Chermann JC, Rey F, Nugeyre MT, Chamaret S, Gruest J, et al. Isolation of a T-lymphotropic retrovirus from a patient at risk for acquired immune deficiency syndrome (AIDS).Science 1983;220:868–871.
4. Ni YH, Huang LM, Chang MH, Yen CJ, Lu CY, You SL, et al.Two decades of universal hepatitis B vaccination in Taiwan:impact and implication for future strategies. Gastroenterology 2007;132:1287–1293.
5. Shapira MY, Zeira E, Adler R, Shouval D. Rapid seroprotection against hepatitis B following the first dose of a pre-S1/pre-S2/S vaccine. J Hepatol 2001;34:123–127.
6.Young MD, Schneider DL, Zuckerman AJ, Du W, Dickson B,Maddrey WC, et al. Adult hepatitis B vaccination using a novel triple antigen recombinant vaccine. Hepatology 2001;34:372–376.
7. Kundi M. New hepatitis B vaccine formulated with an improved adjuvant system. Expert Rev Vaccines 2007;6:133–140.
8. Marshall GS, Happe LE, Lunacsek OE, Szymanski MD, Woods CR, Zahn M, et al. Use of combination vaccines is associated with improved coverage rates. Pediatr Infect Dis J 2007;26:496–500.
9. Coutinho KA, Lelie N, Albrecht-Van Lent P, Reerink-Brongers EE, Stoutjesdijk L, Dees P, et al. Efficacy of a heat inactivated hepatitis B vaccine in male homosexuals: outcome of a placebo-controlled double blind trial. Br Med J 1983;286:1305–1308.
10. Centers for Disease Control and Prevention. Recommendations for preventing transmission of infections among chronic dialysis patients. MMWR 2001;50 (Suppl. RR-5):1–43.
11. Fraser GM, Ochana N, Fenyves D, Neumann L, Chazan R, Niv Y, et al. Increasing serum creatinine and age reduce the response to hepatitis B vaccine in renal failure patients. J Hepatol 1994;21:450–454.
12. DaRoza G, Loewen A, Djurdjev O, Love J, Kempston C, Burnett S, et al. Stage of chronic kidney disease predicts seroconversion after hepatitis B immunization: earlier is better.Am J Kidney Dis 2003;42:1184–1192.
13. Micozkadioglu H, Zumrutdal A, Torun D, Sezer S, Ozdemir FN, Haberal M. Low-dose intradermal vaccination is superior to high-dose intramuscular vaccination for hepatitis B in unresponsive hemodialysis patients. Ren Fail 2007;29:285–288.
14. Laurence JC. Hepatitis A and B immunizations of individuals infected with human immunodeficiency virus. Am J Med 2005;118 (Suppl. 10A):75s–83s
15. Angelico M, di Paolo D, Trinito MO, Patrolati A, Araco A, Zazza S, et al. Failure of a reinforced triple course of hepatitis B vaccination in patients transplanted for HBV-related cirrhosis. Hepatology 2002;35:176–181.
16. Karasu Z, Ozacar T, Akarca U, Ersoz G, Erensoy S, Gunsar F, et al. HBV vaccination in liver transplant recipients: not an effective strategy in the prophylaxis of HBV recurrence. J Viral Hepat 2005;12:212–215.
17. Chen DS, Hsu NHM, Sung JL, Hsu TC, Hsu ST, Kuo YT, et al. A mass vaccination program in Taiwan against hepatitis B virus infection in infants of hepatitis B surface antigen-carrier mothers. JAMA 1987;257:2597–2603.
18. Fabrizi F, Martin P, Dixit V, Bunnapradist S, Dulai G. Metaanalysis: the effect of age on immunological response to hepatitis B vaccine in end-stage renal disease. Aliment Pharmacol Ther 2004;20:1053–1062.
19. Cruciani M, Mengoli C, Serpelloni G, Mazzi R, Bosco O, Malena M. Granulocyte macrophage colony-stimulating factor as an adjuvant for hepatitis B vaccination: a meta-analysis. Vaccine 2007;25:709–718.
20. Rottinghaus ST, Poland GA, Jacobson RM, Barr LJ, Roy MJ. Hepatitis B DNA vaccine induces protective antibody responses in human non-responders to conventional vaccination. Vaccine 2003;21:4604–4608.
21. Fazle Akbar SM, Furukawa S, Yoshida O, Hiasa Y, Horiike N, Onji M. Induction of anti-HBs in HB vaccine nonresponders in vivo by hepatitis B surface antigen-pulsed blood dendritic cells. J Hepatol 2007;47:60–66.
22. Lolekha S, Warachit B, Hirunyahote A, Bowonkiratikachorn P, West DJ, Poerschke G. Protective efficacy of hepatitis B vaccine without HBIG in infants of HBeAg-positive carrier mothers in Thailand. Vaccine 2002;20:3739–3743.
23. Ekra D, Herbinger KH, Konates S, Leblond A, Fretz C, Cilote V, et al. A non-randomized vaccine effectiveness trial of accelerated infant hepatitis B immunization schedules with a first dose at birth or age 6 weeks in Coˆ te d’Ivoire. Vaccine 2008;26:2753–2761.
24. Burk RD, Hwang LY, Ho GY, Shafritz DA, Beasley RP. Outcome of perinatal hepatitis B virus exposure is dependent on maternal virus load. J Infect Dis 1994;170:1418–1423.
25. Van Zonneveld M, van Nunen AB, Niesters HG, de Man RA, Schalm SW, Janssen HL. Lamivudine treatment during pregnancy to prevent perinatal transmission of hepatitis B virus
infection. J Viral Hepat 2003;10:294–297.
26. Saari TN, American Academy of Pediatrics Committee on Infectious Diseases. Immunization of preferm and low birth weight infants. Pediatrics 2003;112:193–198.
27. West DJ, Calandra GB. Vaccine induced immunologic memory for hepatitis B surface antigen: implications for policy on booster vaccination. Vaccine 1996;14:1019–1027.
28. Zanetti AR, Mariano A, Romano` L, D’Amelio R, Chironna M, Coppola RC, et al. Long-term immunogenicity of hepatitis B vaccination and policy for booster: an Italian multicentre study. Lancet 2005;366:1379–1384.
29．Kao JH, Hsu HM, Shau WY, Chang MH, Chen DS. Universal hepatitis B vaccination and the decreased mortality from fulminant hepatitis in infants in Taiwan. J Pediatr 2001;139:349–352.
30. Mele A, Tosti ME, Mariano A, Pizzuti R, Ferro A, Borrini B, et al. Acute hepatitis B 14 years after the implementation of universal vaccination in Italy: areas of improvement and emerging challenges. Clin Infect Dis 2008;46:868–875.
31. Xu H, Sun L, Zhou LJ, Sheng FY, Guo YQ. The effect of hepatitis B vaccination on the incidence of childhood HBVassociated nephritis. Pediatr Nephrol 2003;18:1216–1219.
32. Chang MH, Chen CJ, Lai MS, Hsu HM, Wu TC, Kong MS, et al. Universal hepatitis B vaccination in Taiwan and the incidence of hepatocellular carcinoma in children. N Engl J Med 1997;336:1855–1859.
33. Bohlke K, Davis RL, Marcy SM, Braun MM, DeStefano F, Black SB, et al. Risk of anaphylaxis after vaccination of children and adolescents. Pediatrics 2003;112:815–820.
34. Hsu HY, Chang MH, Ni YH, Chen HL. Survey of hepatitis B surface variant infection in children 15 years after a nationwide vaccination program in Taiwan. Gut 2004;53:1499–1503.
35. Namgyal P. Impact of hepatitis B immunization, Europe and worldwide. J Hepatol 2003;39:77s–82s.
36. Mele A, Tosti ME, Mariano A, Pizzuti R, Ferro A, Borrini B, et al. Acute hepatitis B 14 years after the implementation of universal vaccination in Italy: areas of improvement and emerging challenges. Clin Infect Dis 2008;46:868–875.
注: Macrophagic Myofasciitis, or MMF, is a rare muscle disease identified in 1993. The disease is characterized by microscopic lesions found in muscle biopsies that show infiltration of muscle tissue by PAS-positive macrophages. [1] Specific causes of MMF are unknown, but the disease is most often associated with the pathological persistence of aluminium hydroxide used in some vaccines. Clinical symptoms include muscle pain, joint pain, muscle weakness, fatigue, fever, and muscle tenderness. A diagnosis can only be identified with an open muscle biopsy of the vaccinated muscle.
Ding-Shinn Chen.Hepatitis B vaccination: The key towards elimination and eradication of hepatitis B. Journal of Hepatology 2009；50： 805–816 |
