关于乙型肝炎的新知识
潍坊市妇幼保健院 王清图
潍坊市青年路76号 261011
让《Gastroenterology》和《Clinical Gastroenterology and Hepatology》的忠实读者感兴趣地是，这两本杂志不断发表的论文扩展了慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染自然史和抗病毒治疗的新知识。这些新知识的爆发是恰如其分和十分必要的，因为慢性乙型肝炎是全世界一个重要的公共健康问题［1］。
自然史
慢性HBV感染的自然史分为4期：免疫耐受、免疫清除、无活性HbsAg携带者状态和复活期［2］。免疫耐受存在于儿童和年轻成人，以存在HbeAg、高水平HBV DNA和持续ALT正常水平为特点。这一期主要见于生命早期感染者，成人期感染者缺乏这一特点，如高加索人和非洲美国人。这时的免疫耐受伴随着后期的免疫清除期变化（HbeAg阳性慢性乙肝），以之前的高HBV DNA水平为特征，但之后ALT水平升高和肝活检显示慢性肝炎的特点。HbeAg清除和发生抗－Hbe（血清转化）结果使成为非活动性慢性HbsAg携带状态，血清HBV DNA＜ 2000IU／mL（～104 copies/mL），ALT水平正常。某些病人在免疫压力之下会发生病毒（前C或C启动子）突变，不产生HbeAg，但持续高水平HBV复制和造成不同程度的肝损害。慢性HBV感染的复活期，涉及到HbeAg阴性慢性乙型肝炎，以HBV DNA水平波动（2000～2000000 IU／mL），持续或间歇性ALT升高，肝活检进行性肝损害为特点。
治疗
免疫清除或者复活时期的患者适合抗病毒治疗，过去15年间，慢性乙型肝炎的治疗选择已扩展到4种已批准的口服核苷或核苷酸类制剂（包括拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦和泰比福定［telbivudine］）和2种免疫调节剂（干扰素－α2b 和聚乙烯干扰素－α2a）。此外，泰诺福韦与阿德福韦对比治疗HbeAg阳性和HbeAg阴性乙肝患者的Ⅲ期临床研究显示泰诺福韦治疗慢性乙肝的优势，有望2008年获得批准上市。这些逐渐增多的治疗选择开始有共识，不断有新发表的文献显示抗病毒治疗与改善慢性乙肝的长期结局有相关性［3］。但抗病毒药物发生耐药与应用口服制剂有关，这限制了它们的长期疗效。
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在较大年龄HbeAg血清转化
HbeAg回复的高发率
HB复活的可能性很大
更严重的组织学病变
HCC的高发率
对干扰素反应率低
某些研究中对PEG干扰素低反应率
不能预示对核苷或核苷酸制剂的反应 |
＊与HBV B或其他基因型的比较
在Gastroenterology 2007；133（5）期中，有2 篇论文扩展了我们对慢性HBV感染自然史的知识，另一篇论文证明恩替卡韦治疗的安全性与有效性，且耐药发生率低；第四篇论文证明拉米夫丁加阿德福韦联合治疗拉米夫丁耐药患者有效。在1158例阿拉斯加土著人预期队列研究中，Livingston等［4］发现HBV C基因型患者清除HbeAg的时间比A、B、D和F基因型患者显著延长，50％的A、B、D和F基因型患者清除HbeAg的年龄是＜20 岁，而C基因型患者是47.8 岁，这篇文章的缺点是整个研究过程中没有测定血清HBV DNA和ALT，但仍然有重要意义。生育年龄的C基因型HBV感染妇女很可能HbeAg阳性和血清HBV DNA阳性，因此也很有可能会感染她的后代。此外，长期的活动性病毒复制，尤其当与免疫清除期伴ALT水平高加上活动性组织学病变相关等因素发生在C基因型患者身上时，则发生肝硬化和HCC的危险更大。该假设得到台湾生殖群组研究（seminal cohort studies）的支持，随访12－13年时间的资料提示HBV DNA基线较高预示有较高的肝硬化和HCC发病率［5］。Livingston等也证明与其他基因型相比较，C和F基因型的人更可能在HbeAg消失之后再测定出HbeAg。该研究与过去几年的其他研究一样，提示与B或其他基因型比较，C基因型与许多不良结局有关系（表1）。这些观察对临床医生提出一个问题，在慢性HBV感染患者的基线评价中是否包括检测HBV基因型。许多作者已经强调这项检测策略，有可能将来会推荐这样做，存在C基因型的患者可以更直接主动处理如早期治疗或从年轻开始监视测定HCC的方案。
在关于HBV感染的自然史认识方面，Chu和Liaw［6］研究HB的再活动性复制，即分子斑点杂交法检测HBV DNA阳性（检测敏感度为1.4×105 copies/mL,或～25000IU/mL）和ALT升高＞2倍正常值。 133例HbeAg阳性携带者已经历了HbeAg血清转化，男性75例，女性58例；108例为B基因型，25例为C基因型。所有病人经历了从免疫耐受期到免疫清除期，HbeAg血清转化为非活动性携带者状态。HbeAg血清转化后随访平均5.8年，每年3.3％的患者再复活，随访5、10、15年后的累计再复活率分别15.1%、29.8%和32.8%。多变量分析证明再复活与C基因型有关，证实了Livingston等的观察，如男性、在HbeAg时期ATL大于5倍正常上限和HbeAg血清转化年龄≥40岁。基因型是最重要的病毒再复活预示因子，C基因型的人病毒再复活的机率大概大于B型3.8倍。
Gish等[7]报告了恩替卡韦扩大研究的结果，证明恩替卡韦持续治疗96周对HbeAg阳性慢性乙肝的疗效增大，比拉米夫定安全，耐药率低。在HbeAg阳性慢性乙肝的初期研究中，709例患者随机分为恩替卡韦 0.5mg/d（n=354）或拉米夫定 100mg/d(n=355)。研究计划定义病毒学反应者是本研究的主题；病毒学反应者即血清HBV DNA ＜ 0.7Meq/mL [～140000IU/mL] 但没有HbeAg消失。第二年包括243例接受恩替卡韦和164例接受拉米夫定，恩替卡韦治疗组HBV DNA ＜ 300 copies/mL (～50IU/mL)累计比率是80％，而拉米夫定组是39％， P＜0.0001，两组比较有非常显著的差异，但HbeAg血清转化率无差异（分别为31％和25％）。没有人因为恩替卡韦耐药发生病毒学突破。
恩替卡韦的研究设计有一个争论的主题，主要与治疗48周血清HBV DNA≥0.7 MEq/mL(～140000IU/mL)分类为“无反应者”的患者群体有关，并因此放弃治疗。该设计已感觉到低估了恩替卡韦治疗导致选择抗病毒药物耐受突变的可能性，因为这些患者没有继续治疗。然而，恩替卡韦治疗核苷类似物治疗过的（nucleoside-naïve）和拉米夫定失效的患者耐药率的4年评估初步报告对这一关注提供了安慰[8]。该研究中所有患者假如经历了病毒学突破，在48、96、144、192周或定量给药末用基因型和随后的表现型测定到HBV DNA。663、278、149和120例核苷类似物治疗过的患者再用恩替卡韦治疗时，分别监视1、2、3和4年，总共有3例（1％）有恩替卡韦替代的证据，仅2例经受了病毒学突破。在拉米夫定失效患者中，病毒学突破归咎于恩替卡韦耐药者分别在1、2、3和4年间观察到为1％、10％、16％和15％。因此证明恩替卡韦有较高的遗传屏障抵抗以前用过核苷类似物，患者病毒学突破的累积概率在0.8％，但拉米夫定失效患者病毒学突破的累积概率为40％。
Lampertico等[9]证明高加索人以前用拉米夫定耐药的患者再用阿德福韦加拉米夫定联合治疗时，阿德福韦的耐药率降低。145例拉米夫定耐药患者给与阿德福韦10mg/d并继续拉米夫定100mg/d治疗42个月，新测定到阿德福韦耐药突变rtA181T的4年累计率是4％，没有患者出现病毒学或者临床突破。本研究结果远远优于以前报告的拉米夫定耐药改用单一阿德福韦治疗，随后治疗2年阿德福韦发生突变率为20％－25％。这项重要研究提供的证据进一步支持目前推荐拉米夫定耐药患者是“加”而不是“撤换”的策略。
总之，慢性乙肝的自然史经过感染的4个时期：免疫耐受、免疫清除、非活动携带者和复活，四期在不同患者会有变化。与其他基因型比较，C基因型看来有许多更差的结局（表1）。慢性乙肝的治疗不断改善，恩替卡韦治疗长期随访资料提供了抗病毒治疗的信心，依据是该药作用强和抗病毒药物耐药发生率低、对耐药有较高的遗传屏障。最后，拉米夫定耐药的病人应当给与“加”而不是“撤换”策略，用阿德福韦，或有条件者用恩替卡韦，二者择其一。
参考文献
1．Ganen D, Prince AM. Hepatitis B virus infection-natural history and clinical consequences. N Engl J Med 2004;350:1118-1129.
2．Yim HJ, Lok ASF. Natural history of chronic hepatitis B virus infection:what we knew in 1981 and what we know in 2005. Hepatology 2006;43:S173-181.
3．Arora G, Keeffe EB, Chronic hepatictis B with advanced hepatic fibrosis or cirrhosis: impact of antiviral therapy. Rev Gastroenterol Disord 2007;7:63-73.
4.Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearance of hepatictis B e antigen in patients with chronic hepatictia B and genotypes A, B, C, D, and F. Gastroenterology 2007;133:1452-1457.
5.Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatictis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73.
6.Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactiveation of hepatictis B following hepatictis B e antigen seroconversion in chronic hepatictis B. Gastroenterology 2007;133:1458-1465.
7. Gish RG, Lok AS, Chang TT, et al. Entecavir therapy up to 96 weeks in patients with HbeAg-positive chronic hepatictis B. Gastroenterology 2007;133:1437-1444.
8. Colonno RJ, Rose RE, Pokomowski K,et al. Four year assessment of ETV resistance in nucleoside-naïve and lamivudine refractory patients [abstract 781]. J Hepatol 2007;46:s294.
9.Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3-year study of 145 lamivudine-resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007;133:1445-1451. |
