药物性肝损害
潍坊市妇幼保健院王清图
【摘 要】为了作出DILI诊断，有必要建立一种实用的、逐步分析的方法，考虑象肝功能试验异常的模式等因素、从潜伏期到症状发作、存在免疫过敏性的特点、药物停止后的反应过程，明确DILI典型的临床药效形象。
肝硬化病人应用ATT时推荐Child’s A级避免吡嗪酰胺，Child’s B级避免异烟肼和吡嗪酰胺，Child’s C级避所有一线ATT药物。年龄大于35岁患者接受异烟肼或接受异烟肼与吡嗪酰胺每月一次检测肝功能试验。有重症肝炎与过敏特征的患者考虑应用类固醇，尤其停药3－4天后无改善的患者；有文献支持患药物诱导胆汁淤积的患者用UDCA治疗。
【关键词】药物性肝损害 肝炎 胆汁淤积 熊去氧胆酸 抗结核药物
药物诱导的肝脏损害（DILI）是肝病的重要原因之一，随着新的各种医疗方法（如中草药）应用不断增加其发病率上升。迄今为止,大约1000种药物和若干中草药可能有肝毒性。这个数字可能仅是冰山一角，来自法国社区前瞻性研究资料证明，整个3年期间发现每年肝脏药物反应发生率比法国药物警戒性系统报告的数字高出16倍。门诊病人DILI的发生率大约1：1000，而住院病人的发生率大约1：100［1］。
DILI可以表现急性和慢性肝病的两种特点。尤其急性表现常常是严重的和致命性的。在急性肝衰竭病例中与药物相关者占50％以上，前瞻性研究资料显示扑热息痛占大多数。在停药定义下药物诱导的肝毒性与心脏毒性是相当的，1975～1999年间FDA批准的548种新药中，10种接受了“暗箱”警告有可能致肝毒性，另外4种撤出市场［2］。
本文探讨药物性肝损害的诊断方法，并讨论某些有较大争议的问题。读者应注意留意这些资料的不足之处，这些方面的许多专家意见尚不一致。
诊断：实践路径
DILI的诊断常常根据循证可疑药物和排除其他容易混淆的肝损害原因，一般可以作出诊断。使尽早识别致病药物并迅速地治疗，一种损害常常会涉及多种药物，确定真正的致损害源并不容易。
步骤1 ：排除肝损害的其他原因
每一例病人需要仔细评估所有可能造成肝损害的原因，因为DILI诊断是排除法。这种评估需要做系统地、识别能或不能解释当前的临床过程。一般评估包括血清学检查病毒性和自身免疫性肝炎，腹部超声影像学，及鉴别可能容易混淆的因素，如低血压、脓毒血症、心力衰竭、以及应用全胃肠外营养。夹杂症如HIV、酒精中毒、糖尿病和肥胖症（obesity）也需要重视，这些也能消极地影响结果。
步骤2：识别临床特征（Identification of clinical signature）
某种药物当牵涉致肝毒性时呈现特征性临床表现、肝功能试验异常的特异性模式、潜伏到症状发作、存在或者缺乏免疫超敏反应,以及停药后的反应过程是这种临床特征的重要成分。
每种药物存在个别的变化，这些表现不是100％持续交叉存在，尤其当考虑多种药物可能致肝毒性时，识别这些特征很有价值。
肝功能试验异常的模式
目前公认的肝功能试验异常有三种典型的模式：肝炎或肝细胞性的、胆汁郁积的和混合性的。这些反应的定义列于表1。
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表1. 药物反应的定义 |
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肝炎：ALT/ULN ÷ALP/ULN ≥ 5
胆汁郁积：ALT/ULN ÷ALP/ULN ≤ 2
混合型：ALT/ULN ÷ALP/ULN ＞2 to ＜5 |
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注：ALT丙氨酸氨基转移酶; ALP碱性磷酸(酯)酶, ULN, 正常上限。 |
表2列出导致肝炎、胆汁淤积或混合性肝损害的常见药物。临床特点依据肝功能试验异常模式而变化。表现肝炎模式的患者一般存在急性疾病过程，严重程度从无症状性轻度转氨酶升高到暴发性肝衰竭，有药物诱导性肝细胞性黄疸患者预后极差，≥10％的患者会进展到肝衰竭，最终可能需要肝移植或死亡［3］。King’表现胆汁淤积性的患者可能存在急性腹痛和发热，类似急性胆管梗阻或慢性黄疸或瘙痒。虽然胆汁淤积性反应在停药后一般缓慢缓解，少见病例能发展到胆汁性肝硬变。有些胆汁淤积性／混合性反应发病率虽有争议，也可以是致命的。
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表2. 常见药物造成的不同型肝脏毒性
肝炎
扑热息痛(acetaminophen)
异烟肼(isoniazid)
丹曲洛林(dantrolene)
双氯芬酸(diclofenac)
酮康唑(ketoconazole)
甲基多巴(methyldopa)
米诺环素(minocycline)
呋喃妥因(nitrofurantoin )
吡嗪酰胺(pyrazinamide)
曲格列酮(troglitazone)
胆汁郁积／混合型（cholestasis/mixed）
血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitors）
阿莫西林－克拉维酸（Amoxicillin-clavulanic acid）
硫唑嘌呤（Azathioprine）
波生坦（Bosentan）
氯丙嗪（Chlorpromazine）
红霉素（Erythromycin）
苯妥英（Phenytoin）
磺胺类药物（Sulfonamides）
舒林酸（Sulindac）
特比萘芬（Terbinafine）
三环抗抑郁药（Tricyclic antidepressants） |
潜伏期
潜伏期是药物摄入和症状发作之间的时期，可以提供有价值的线索帮助潜在肝毒性的正确诊断。潜伏期可以是短的（数小时到数天），如扑热息痛；中间的或者延迟的（1～8周），如舒林酸和苯妥英；或长期的（1～12月），如异烟肼和曲格列酮。有些抗生素应用时间限制在1～2周［如阿莫西林－克拉维酸、红霉素和曲伐沙星（trovafloxacin）］，如果延迟治疗3～4周会出现相应的症状和黄疸。
免疫过敏性的特点
由于DILI的临床症状常无特异性，准确地识别过敏性的特点可以帮助确立正确诊断。过敏性的范围可以从轻型的发热、皮疹和外周嗜曙红细胞增多到重型如Stenvens-Johnsn综合征和中毒性表皮坏死溶解。血液学的异常如粒细胞减少症、血小板减少症、溶血性贫血，和可有或者无药物过敏的全身性表现。表3列出特殊药物引起肝细胞性或胆汁郁积性免疫介导超敏反应的特点。大多数过敏反应的确切证据是再次给药迅速反应，但很少见，如果发生，需得到证明。
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表3.表现肝细胞性和胆汁淤积／混合性免疫介导过敏反应特点的药物
肝炎
别嘌醇(allopurinol)
双肼苯达嗪(dihydralazine)
海罗芬(halothane)
甲基多巴(methyldopa)
米诺环素(minocycline)
奈韦拉平(nevirapine)
呋喃妥因(nitrofurantoin)
丙硫氧嘧啶(propylthiouracil)
胆汁淤积／混合性
血管紧张素转化酶抑制剂（ACE inhibitors）
阿莫西林－克拉维酸（Amoxicillin-clavulanic acid）
氯丙嗪（Chlorpromazine）
红霉素（Erythromycins ）
苯妥英（Phenytoin）
舒林酸（Sulindac）
磺胺类药物（Sulfonamides）
三环抗抑郁药（Tricyclic antidepressants） |
停药后的过程
药物停药后的临床过程可能变化很大。一般而言，胆汁淤积反应下降比肝细胞性反应更缓慢，有时肝功能试验异常持续一年以上。在非暴发性情形下停药以后的改善能观察到符合DILI标准。
即使系统地遵循这个指导方针，评估DILI因果关系仍然有一定难度。医生常依据造成的因果关系才能得出“确实有”、“确实没有”或“可能有”的结论，在这个问题上，许多评分系统如Roussel Uclaf因果关系评估方法和Maria/Victorino系统，希望在更大的定量程度上决定这种因果关系的可能性。这些评分系统并不完善，各自有潜在的缺陷，但提供了判断DILI可能性的一致方法，取代了简单的“是”或“否”。
肝硬化病人推荐抗结核治疗的应用
在世界各国结核病仍然是一个重要的健康问题。抗结核治疗(ATT)诱发肝毒性的准确发病率难以评估，大概最好的数据是来自Steele等荟萃分析关于ATT相关DILI发生率的资料：单用异烟肼临床肝炎的发生率是0.6%，服用异烟肼不伴利福平为1.6％，服用利福平为1.1％，服用异烟肼加利福平为2.5％［4］。英国的一份研究报告异烟肼临床肝炎的发生率0.3%，利福平为1.4％，吡嗪酰胺为1.25％。人们注意到，吡嗪酰胺仅应用2个月，而异烟肼和利福平应用6个月或更长。因此，应用吡嗪酰胺每月病人发生肝炎比率比利福平高3倍，比异烟肼高5倍。该发现提示大概吡嗪酰胺是ATT药物致肝毒性最大的［5］。
肝硬化加上潜在的药物治疗肝毒性是治疗难点之一，这种情况下（如HB或HC感染）发生肝脏毒性的可能性可能更大，因为已经损害到肝脏储备功能，肝损害本身可以危及生命。
在患有肝病情况下仍需选择一线ATT有效治疗药物，但需要密切监视这些病人。这种情况下要避免使用吡嗪酰胺。异烟肼的应用应当根据临床判断个性化用药（例如，避免严重失代偿肝病患者应用，虽然要谨慎，代偿良好的肝病患者可以用）。表4 列出推荐患有肝病情况下ATT的应用建议。
表4 .患肝硬化情况下推荐ATT治疗
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选择 child’s分级 药物 持续时间 |
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1 A 异烟肼﹢利福平﹢乙胺丁醇 2个月
异烟肼﹢利福平（避免吡嗪酰胺） 7个月
2 B或C 利福平﹢乙胺丁醇﹢flouro喹诺酮 12－18月
﹢环丝氨酸注射液（避免异烟肼
﹢环丝氨酸注射液（避免异烟肼
3 B或C 链霉素﹢乙胺丁醇﹢flouro喹诺酮 18－24月
﹢任何二线药物（避免所有一线药） |
建议child’s B级选择2，child’s C级选择3。
肝功能试验的监视作用
是否应当在药物治疗期间定期肝功能监视；需要间隔多长时间；是否这是经济有效的策略等尚有争论。定期试验的建议者希望能通过早期识别和防治，立即停止有害药物，防止危及生命的特殊肝脏毒性。该途径大概不会遇到过敏性特殊肝脏毒性，因为这些反应都发生较早，常有症状，故容易识别。非过敏性反应并迟发肝脏毒性的患者从该策略中会受益。反对定期试验的论点包括病人及其治疗医生对这种方法缺乏顺应性，伴随与这种严密监视相关的所需费用，和缺乏常规试验的证据影响了最终的结果。Graham及其同工们的研究证明发现曲格列酮治疗患者尽管经历了每月监视，有12例发生急性肝衰竭；这些患者中9例在1个月 期间从正常肝功能进展到急性肝衰竭［6］。
因为有显著的肝损害危险和促发肝病进展的少数药物，应当每月检测一次。年龄35岁以上单用异烟肼或者任何包含异烟肼或吡嗪酰胺治疗的患者更应常规检测肝功能。目前glitazone和抑制素（statin）不需要监视，因为这些药物没有发生严重肝损害的证据。
类固醇在治疗药物诱导肝损害的作用
许多年来，类固醇治疗DILI的作用一直引人注目，证据主要来自个例报告和关于类固醇在DILI过敏性或自身免疫性的特异过敏型的有效作用的系列研究。典型的例子是类固醇在苯妥英过敏诱导Stevens-Johnson综合征(渗出性多形红斑)的作用，注意到开始全身性类固醇治疗后迅速改善临床状况和出现相应的良好结局。不过有作者提示类固醇可以恶化过敏综合征的结局，还有人提倡应用静脉注射免疫球蛋白。其他药物已报告停药后显示有益，类固醇治疗包括双氯芬酸、金剂、氟烷、甲基多巴、米诺环素、匹莫林、吡罗昔康、丙硫氧嘧啶和某些磺胺类药物所致肝损害。应当记住现有的个案病例和病例序列研究文献证明单用类固醇治疗是有益的。这些文献包含调查类固醇在急性肝衰竭的作用，包括某些DILI最终导致急性肝衰竭的病例，而不是特别指在DILI的应用。104例急性肝衰竭研究中，12例可以归因于一种药物：6例患者与氟烷有关，2例是α甲基多巴,异烟肼和丙硫氧嘧啶各一例，剩余2例接受了非特异性药物。两项研究没有显示类固醇治疗急性肝衰竭的有效作用，作为DILI并发急性肝衰竭的患者应用类固醇趋向于预后不良和有害效应［7］。
目前没有充分的资料支持或者反驳过敏性DILI应用类固醇，要应用类固醇必须做到每个病例个性化。患重症肝炎的病人（黄疸和凝血紊乱）停药以后3或4天内不能迅速改善，如果伴随症状支持过敏（皮疹和嗜曙红细胞过多），可以类固醇试验治疗1周（强的松，40－60 mg），随后迅速减药。
与药物诱导肝损害相关的交叉敏感性
交叉敏感性或者交叉反应性是指当结构相似的同类药物在相同的病人应用时常常显示几乎完全相同的中毒表现。由此提出了是否所用有毒性病史的药物应当作为结构相似的药物可能具有毒性的危险信号。例如，在有糖尿病肾病的高血压病人当因为另一种血管紧张素转化酶（ACE）抑制剂已经发生胆汁淤积反应时，应考虑应用其他ACE抑制剂的安全性。
文献中交叉敏感性效应的例子有但不多见。典型事例是抗惊厥剂相关的交叉敏感性（例如，苯妥英、苯巴比妥和卡马西平）,研究提示这种交叉敏感性的比率可能高达80％。另有试验评价总共633例芳香族抗惊厥剂患者显示58％当服用苯妥英时发生皮疹，服用卡马西平（carbamazepine）也发生皮疹，然而40％服用卡马西平发生皮疹者服用苯妥英也发生皮疹[8]。应用ACE抑制剂（例如，卡托普利和依那普利）、丙酸非类固醇抗炎症药物（例如，萘普生和非诺洛芬）、三环抗抑郁药（阿米庚酸和氯米帕明）、红霉素、酚噻嗪系和卤代烷麻醉剂也报告有交叉敏感性［9］。
除了交叉致敏作用外，另两类非交叉反应值得注目：(1) 一种分类内多种药物通过多种机制（过敏和非过敏性）导致DILI，这样的例子包括抗真菌药物（例如，双氯芬酸、溴芬酸和舒林酸）； (2) 药效学作用大概成为毒性的原因。例如，他汀类药物抑制β－羟基－β－甲基戊二酰辅酶还原酶导致甲羟戊酸缺乏，可以引起轻度剂量相关性肝毒性，见于大多数他汀类药物或生物免疫调节剂（例如干扰素和肿瘤坏死因子拮抗剂），它们可以通过对先天性或者后天性免疫系统的作用，引发自身免疫性肝炎或引起肝脏内先天性免疫系统攻击。
熊去氧胆酸对延长药物诱导胆汁郁积的作用
熊去氧胆酸(UDCA)是一种自然界存在的双羟基胆汁酸，治疗胆汁淤积性疾病如原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎是有效的，虽然它对后者的作用仍有争论。文献资料提示UDCA治疗婴儿全胃肠外营养诱导胆汁淤积有良好结局，对原发性胆汁淤积性肝硬化的自然史有影响。推测UDCA作用机制是通过无毒性胆汁酸替换毒性胆汁酸、减少肝细胞或胆管细胞表达组织相容性抗原、或者直接细胞保护作用而避免胆汁淤积性损害[10]。服用UDCA治疗DILI剂量为13～15 mg/kg。
Summary
To make a diagnosis of DILI, a practiceal , stepwise approach is necessary,taking into account factors such as the pattern of liver test abnormallyty; latency to onset of symptoms; the presence, if any, of features of immune hypersensitiveity; and the course of the reaction after drug withdrawal-all of which make up the typical clinical signature that each drug exhibits.
When considering ATT in patients who have underlying cirrhosis, the authors recommend avoiding pyrazinamide in Child’s A cirrhosis, avoiding both isoniazid and pyrazinamide in Child’s B cirrhosis, and avoiding all first-line drugs in Child’s C cirrhosis.
Monthly monitoring of liver tests is reasonable in patients older than 35 years reciving isoniazid alone or in patients receiving isoniazid and pyrazinamide, but the authors believe that monitoring of patients taking statins or glitazones should be abandoned.
It is appropriate to consider using steroids in patients who have severe hepatictis with allergic features ,particularly if there is no improvenment within 3 to 4 days after cessation of drugs, and to consider using UDCA in patients who have prolonged drug-induced cholestasis,keeping in mind there is minimal literature to support either of these approaches.
key words DILI（drug-induced liver injury） hepatitis cholestasis UDCA ATT
参考文献
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